CB650Rは、2018年11月に行われたEICMA（ミラノショー）で、2019年の新型モデルとして発表された「ネオ・スポーツ・カフェ」スタイルのネイキッド。前年のミラノで公開されたCB1000Rや、CB300R（CB250R）、CB125Rに続く、ネオカフェモデルだった。650ccクラスのネイキッドとしては、ストリートファイタースタイルのCB650Fが存在していたが、そこからの路線変更ということになった。スタイルと指向の変更に伴い、変化したのはライディングポジションで、ハンドルバーはCB650Fよりも13ミリ手前・8ミリ低くなり、ステップは3ミリ後ろ・6ミリ高くなった（シート高は810ミリで同じ）。このポジション変更が、ストファイからカフェスポーツへの移行を明確に表していた。搭載するエンジンは、649ccの水冷4スト直列4気筒DOHCユニットで、基本的に同じ。しかし、出力特性を変更して、よりパワフルになった。とはいえ、最高出力は70kWに抑えられている。これは、EUのA2ライセンス保有者に向けた、35kWモデルをラインナップするためだった（スタンダードモデルの出力が70kW以下である必要がある）。アシスト＆スリッパークラッチと、セレクタブルトルクコントロール（トラクションコントロール）を搭載し、灯火類は全てLEDが採用されていた。日本では2019年3月に発売された。2020年10月には、マイナーチェンジを受けた欧州向け2021年モデルが発表された。ユーロ5規制に準拠するとともに、新しいフロンフォフォークの採用などの小変更が加えられ、USB電源ポート（タイプC）も追加された。日本向けモデルは12月に発表され、2021年1月の発売がアナウンスされた。2023年2月には、日本国内の平成32年（令和2年）排出ガス規制に適合した（8BL-RH03）。2023年11月のECIMA（ミラノショー）で再度マイナーチェンジを受け、ややスラントしたヘッドライトなど各部デザインが変更され、カラーTFTメーターを採用。さらに、通常の6MTに加えて、ホンダが開発した世界初（当時）のバイク用有段式マニュアルトランスミッションのクラッチ操作を自動制御するHonda E-Clutchも選択可能になった。Eクラッチは、発進時や停止時にもクラッチレバーに触れる必要はなかった。とはいえ任意にクラッチ操作することも可能で、DCTや自動遠心クラッチとは異なり「クラッチレバー」は存在するため、（AT限定ではない）大型二輪免許が必要だった。
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