CBX400Fは、新しく設計された4気筒DOHC4バルブエンジンを搭載したスポーツモデルとして、1981年11月に発売された。その新エンジンは、燃焼室をコンパクトにすることで、吸気した混合気の圧縮率を高め、リッター換算120psとなる48psを発生させていた。CBX400Fの最大の特徴は、けっきょく一般的にはならなかったものの、世界初のインボードディスクブレーキを採用していたこと。この新機構は、「ドラムブレーキとディスクブレーキの長所を併せ持つ」とされていた。その他、エアサスが採用された前後サスペンションのうち、リア側には、通常時にはソフトに、コーナーなど大きな負荷がかかった時などにはハードに、ショックの特性が可変する「プログレッシブ・リンケージ・サスペンション(こののち、プロリンクとして多くのモデルに使われた)を採用したのも、ロードモデルではCBX400Fが初だった。82年7月には、ハーフフェアリング装備のCBX400Fインテグラを派生させた。CBX400Fは、84年にマイナーチェンジを受け、ホイール色などが変わった。