CBR250Rがそうであったように、CBR400Rもまた、同じ名称を持つバイクが時代を経て複数回登場したモデルだった。初めて使われたのは1980年代後半の、レーサーレプリカモデル人気がいよいよピークを迎えようかとしていたときだった。1986年の7月に発売されたCBR400R(型式NC23)は、水冷直列4気筒DOHCエンジンを搭載し、高回転時での正確なバルブ作動をねらったカムギヤトレーン(カムシャフトをチェーンではなくギアで駆動させる)などによって、最高出力の59ps(自主規制値)を12,500回転時に発生させていた。アルミツインチューブのフレームやトリプルディスクブレーキ(前輪ダブル・後輪もディスク)を採用したスーパースポーツだった。しかし88年には、より先鋭化されたCBR400RRが登場し、CBR400Rは姿を消した。それから25年以上が経った2013年4月、再びホンダの新車ラインナップに、CBR400Rが登場した(型式NC47)。このCBR400Rは、フルカウルスポーツという点で、かつてのNC23型と共通だったが、すでにレプリカブームは過去の話、2000年代からのリッタークラス・スーパースポーツ人気も沈静化しており、スタイルこそ同時代のスーパースポーツCBR1000RRを思わせるものながら、幅広いユーザーが楽しめるファンライドスポーツモデルとなっていた。なお、CBR400R登場の翌月から、CB400F(ネイキッド)、400X(クロスオーバー)が連続して登場したが、これら2モデルとは、エンジンやフレームなど多くの構成要素を共有していた。中身は(ほぼ)同じながら、見た目や性格はそれぞれ、これはホンダのNCシリーズなどでトライされていた手法だった。2016年にはフルモデルチェンジを受け、平成28年排出ガス規制をクリア。併せてLEDヘッドライトなどを採用した。2018年モデルからABSが標準装備されることになり、タイプ設定はなくなった。この年の秋に行われたEICMA(ミラノショー)では、CBR400Rの海外向けモデルであるCBR500Rがモデルチェンジ。翌2019年3月から、日本向けのCBR400Rも新型に切り替わった。このモデルチェンジを機に、アシストスリッパークラッチやエマージェンシーストップシグナルなどを装備した。2022年にはマイナーチェンジを受け、平成32年(令和2年)排出ガス規制に適合。同時に、フロントブレーキはダブルディスクになり、倒立フォークを採用するなどの仕様変更も受けた。2024年3月には、外観デザインの変更とトラクションコントロール、カラー液晶メーターの採用など、装備の充実が図られた。