パニガーレV4Sは、2017年11月開催のドゥカティ・ワールド・プレミアで発表されたパニガーレV4の上位モデルとして同時に登場した。ドゥカティにおける「Sタイプ」は、ベース車両とエンジンやフレームなどは共用しつつ、足回りを強化したモデル。そのため、パニガーレV4Sも、排気量1,103ccの「デスモセディチストラダーレ」V型4気筒エンジンや、フロントフレームなどは、パニガーレV4と同じで、前後のサスペンションにオーリンズ製の電子制御セミアクティブサス（スマートEC2.0）を採用。路面の状況、加速、減速、バンク角などをセンシングして、ショックアブソーバ（緩衝器）のダンピング特性（減衰力）を自動的に最適化するこのシステムは、1299パニガーレSに続く採用だった。その他、やはりオーリンズ製の電子制御式ステアリングダンパーや鍛造のアルミホイール、軽量なリチウムイオンバッテリーの採用が、Sタイプとしての装備だった。ヘッドライトがLEDだったのは、1199パニガーレS以来のSタイプ装備で、ボッシュ製の6軸慣性測定ユニット（6D IMU）を中心にした最新世代（当時）の電子制御システムや、ライディングモード設定（レース/スポーツ/ストリート）、ブレンボのモノブロックキャリパーなどは、ベース車両と共通だった。2020年モデルでマイナーチェンジを受け、スーパーバイク世界選手権（SBK)ホモロゲーションモデルであるパニガーレV4Rのような「ウイング」を備えるようになった。2021年モデルでは、欧州の環境規制ユーロ5に適合し、トラクションコントロールの制御が向上するなどの変更を受けた。2022年モデルでは、空力パーツ（ウイング）の形状やタンク形状などを変更。出力も向上し、ギア比（1，2，6速）はロング化された。また、電子制御サス含めたエレクトロニクス系もアップデートされていた。2025年モデルで、欧州のユーロ5+（プラス）規制に適合するためのモデルチェンジを受けた。デスモドロミックによるバルブ開閉のタイミングや、吸気ファネルの可変長などが変更され、新しいフェアリング、両持ちスイングアーム、6.9インチのワイドTFTメーターパネルなどが採用された。
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